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　　PD-1/PD-L1免疫療法的成功，讓腫瘤治療步入免疫治療的時(shí)代。然而單一免疫療法的效果仍不令人滿意！多學(xué)科聯(lián)合診療已成為腫瘤治療的新策略。PD1-T細(xì)胞作為PD-1抗體與DC-CIK細(xì)胞療法聯(lián)用，效果大放異彩，2人實(shí)現(xiàn)完全緩解(CR)，多人實(shí)現(xiàn)部分緩解(PR)！本文附帶詳細(xì)案例。

　　2014年FDA批準(zhǔn)派姆單抗和納武單抗，標(biāo)志著在癌癥患者中使用檢查點(diǎn)抑制劑取得了重大進(jìn)展。免疫檢查點(diǎn)抑制劑，特別是PD-1和PD-L1抑制劑的開發(fā)，使癌癥治療進(jìn)入了新時(shí)代，尤其是其中的一些藥物已成為了惡性腫瘤如黑色素瘤和NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。

　　盡管PD-1/PD-L1抑制劑顯示出巨大的臨床益處，但癌癥患者能成功進(jìn)行免疫治療的重大挑戰(zhàn)仍然存在。雖然一些患者在免疫治療后表現(xiàn)出持久反應(yīng) ，但不容忽視的是，還有更多患者沒有反應(yīng)或隨后復(fù)發(fā)。

　　例如，在著名醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表一項(xiàng)PD-1抗體治療晚期實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)研究，在可以評(píng)估反應(yīng)的236名患者中，非小細(xì)胞肺癌患者(76名患者中的14名)的累積反應(yīng)率(所有劑量)為18%，黑色素瘤患者(94名患者中的26名)為28%，腎細(xì)胞癌患者中為27%(33名患者中的9名)。累計(jì)反應(yīng)率比例的結(jié)果仍然不令人滿意！

　　PD-1/PD-L1的發(fā)現(xiàn)，為腫瘤治療帶入免疫治療的時(shí)代，然而單一療法并未能宣告克服癌癥，越來越多證據(jù)表明，聯(lián)合療法將成為下一代腫瘤免疫療法的核心。

　　聯(lián)合治療成新的策略選擇

　　抗原呈遞細(xì)胞(APC)吸收癌細(xì)胞釋放的抗原(Ag)并呈遞給T細(xì)胞;在T細(xì)胞激活后，PD-1受體在T細(xì)胞上表達(dá)并通過與APC上的PD-L1和PD-L2配體以及癌細(xì)胞上的PD-L1結(jié)合來抑制免疫反應(yīng)。因此，單克隆抗體(mAb)，即PD-1/PD-L1抗體，通過介導(dǎo)對PD-1/PD-L1/PD-L2通路進(jìn)行特異性阻斷，從而幫助T細(xì)胞恢復(fù)活性，識(shí)別和摧毀癌細(xì)胞。

　　使用抗PD-1和抗PD-L1/PD-L2抗體進(jìn)行癌癥免疫治療

　　而DC-CIK細(xì)胞治療，通過對樹突狀細(xì)胞(DC)與細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)共同培養(yǎng)，繼而回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)抗腫瘤反應(yīng)。DC與CIK共培養(yǎng)后，提高了細(xì)胞的增殖速度和殺傷活性，且使其對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用更具特異性，能夠殺傷清除不能用手術(shù)切除的極微小瘤灶或體內(nèi)散存的腫瘤細(xì)胞，起到延緩或阻止腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的作用。

　　有研究證據(jù)表明，在經(jīng)過手術(shù)、化療與放療等常規(guī)治療手段后的患者，免疫系統(tǒng)受到摧殘，使體內(nèi)免疫細(xì)胞的數(shù)量較少并削弱其細(xì)胞毒性，因此通過免疫細(xì)胞回輸，可恢復(fù)患者免疫細(xì)胞的活性和抗腫瘤能力。

　　那么，PD-1/PD-L1抗體與DC-CIK療法聯(lián)合使用，會(huì)不會(huì)對腫瘤患者產(chǎn)生更大的受益呢?

　　我們的夏建川教授團(tuán)隊(duì)，進(jìn)行一項(xiàng)使用PD-1阻斷激活的DC-CIK細(xì)胞治療晚期實(shí)體瘤患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估低劑量PD-1阻斷激活的自體DC-CIK細(xì)胞在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性和抗腫瘤活性。

　　大放異彩的PD1-T細(xì)胞

　　這項(xiàng)探索性研究是第一個(gè)在晚期實(shí)體瘤患者中使用過繼性細(xì)胞治療(DC-CIK)與PD-1/PD-L1阻斷相結(jié)合的研究。臨床研究成果發(fā)表在國際權(quán)威雜志OncoImmunology上，引人注目的是，結(jié)果表明，這種新策略具有良好的抗腫瘤效果和令人滿意的臨床反應(yīng)，31名患者中有7名實(shí)現(xiàn)了客觀的腫瘤消退。

　　入組情況

　　臨床試驗(yàn)共招募37名晚期實(shí)體瘤患者參加了該方案，并接受了派姆單抗激活的自體DC-CIK細(xì)胞治療。這些患者包括10例肝細(xì)胞癌(HCC)、8例腎細(xì)胞癌(RCC)、6例結(jié)直腸癌(CRC)、5例非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、3例卵巢癌、2例膀胱癌， 2人患有乳腺癌，1人患有鼻咽癌(NPC)。6名患者在接受DC-CIK細(xì)胞輸注后沒有繼續(xù)治療或接受隨訪，最后，31名患者接受了隨訪和隨后的臨床評(píng)估。

　　不良事件(AE)

　　31名患者中有20名(64.5%)發(fā)生了所有級(jí)別的治療相關(guān)AE，其中大多數(shù)為1級(jí)或2級(jí)(20名患者中有18名，90%)。僅在兩名患者(6.4%)中觀察到3級(jí)或4級(jí)治療相關(guān)AE。一名HCC患者在治療期間出現(xiàn)3級(jí)發(fā)熱，但在8個(gè)周期的輸注后，在該患者中觀察到客觀的抗腫瘤消退(部分反應(yīng))。在另一名膀胱癌患者中觀察到3級(jí)寒戰(zhàn)，這通過鹽酸異丙嗪治療得以解決。最常觀察到的 AE 是發(fā)熱，31 名患者中有9名(29%)發(fā)生發(fā)熱。幾乎所有的發(fā)燒都升到不超過38°C并在12小時(shí)內(nèi)自行消退。所有患者均未出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重AE，沒有感染，沒有疲勞。沒有任何患者因治療相關(guān)的AE停止治療。

　　研究結(jié)果

　　臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，31名入組患者的客觀緩解率(RR)為31人中的7人(22.5%)，其中2人(6.4%)獲得完全緩解(CR)，5 人(16.1%)獲得部分緩解(PR)。疾病控制率 (DCR)為20 /31(64.5%)。在有客觀反應(yīng)的患者中，7例中有6例經(jīng)歷了持久而明顯的反應(yīng)。

　　在HCC患者中，1人達(dá)到CR，2人達(dá)到PR，4人病情穩(wěn)定。目標(biāo)RR和DCR分別為33.3%和77.8%。經(jīng)歷CR的患者是一名61 歲的男性(圖A)，在經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(TACE)和射頻消融(RFA)治療后復(fù)發(fā)性多發(fā)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。帕博利珠單抗激活的自體DC-CIK細(xì)胞輸注14個(gè)周期后，肝內(nèi)多處病灶消失，腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白(AFP)水平降至正常范圍。該患者通過進(jìn)一步的維持治療經(jīng)歷了310多天的PFS。另外兩名部分反應(yīng)者在接受8多個(gè)周期的活化自體DC-CIK細(xì)胞輸注后也獲得了超過150天的抗腫瘤反應(yīng)。

實(shí)現(xiàn)CR的肝癌患者

　　在RCC患者中，客觀RR和DCR分別為25%和75%，包括1個(gè)CR、1個(gè)PR和4個(gè)穩(wěn)定疾病。達(dá)到CR的患者是一名34歲的男性(圖B)，在手術(shù)和阿昔替尼治療后出現(xiàn)廣泛的雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移和持續(xù)進(jìn)展的疾病。在開始治療后36周，他的轉(zhuǎn)移性疾病完全消退。該患者繼續(xù)接受維持治療并經(jīng)歷CR。另一名部分反應(yīng)者是一名 31 歲女性(圖C)，她在姑息性手術(shù)后出現(xiàn)大量腹水和多處腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在派姆單抗激活的自體DC-CIK細(xì)胞輸注開始后的12周內(nèi)，這些腹水幾乎消失，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶減少。然而，由于貧血、血清AST和ALT水平升高以及甲狀腺功能減退，她要求在16個(gè)周期后停止治療。有趣的是，該患者在最近的一次隨訪中繼續(xù)經(jīng)歷PR(超過240天)。

實(shí)現(xiàn)CR的腎癌患者

PR的腎癌患者

　　在其他實(shí)體瘤患者中，包括CRC、NSCLC、膀胱癌、乳腺癌、NPC 和卵巢癌，只有1名CRC患者和1名膀胱癌患者獲得 PR。目標(biāo)RR和DCR分別為14%和50%。

　　截止至論文發(fā)表時(shí)，中位總生存期(OS)和無進(jìn)展生存期(PFS)分別為270天和162天。

　　PD1-T細(xì)胞療法展望

　　這是第一個(gè)在晚期實(shí)體瘤患者中使用過繼性細(xì)胞治療(DC-CIK)與PD-1/PD-L1阻斷相結(jié)合的研究，旨在評(píng)估聯(lián)合治療的安全性和臨床活性。

　　結(jié)果是令人鼓舞的，使用派姆單抗激活的自體DC-CIK細(xì)胞治療是安全的，副作用小，并且在晚期實(shí)體瘤中發(fā)揮了出乎意料的抗腫瘤活性。31名患者中有7名觀察到客觀反應(yīng)(完全或部分反應(yīng))，其中2名實(shí)現(xiàn)CR。這些反應(yīng)是持久的，7名反應(yīng)中有6名持續(xù)超過5個(gè)月，患者總體疾病控制率為64.5%。

　　PD1-T細(xì)胞技術(shù)胞是夏建川教授獲得國家專利技術(shù)的細(xì)胞技術(shù)，專利號(hào)ZL2017 1 0090026.3.在CIK、DC-CIK細(xì)胞中加入“阻斷”T細(xì)胞表面PD1受體，從而獲得激活的“功能增強(qiáng)型T細(xì)胞”。

　　專利細(xì)胞技術(shù)

　　PD1-T細(xì)胞療法展示出全新、安全且有效的治療策略，為廣大晚期實(shí)體瘤患者帶來新希望！夏建川教授團(tuán)隊(duì)針對PD1-T細(xì)胞療法進(jìn)行了更進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。由夏建川教授牽頭的大型、多中心研究的PD1-T細(xì)胞治療晚期實(shí)體瘤的Ⅲ期臨床試驗(yàn)最新研究數(shù)據(jù)即將發(fā)布，敬請期待！

　　參考文獻(xiàn)：

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　　2.Safety， Activity， and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer.theNEWENGLANDJOUNALofMEDICINE.2012

　　3.Human cancer immunotherapy with antibodies to the PD-1 and PD-L1 pathway.Trends in molecular medicine.2015

　　中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院生物治療中心主任夏建川教授，是體細(xì)胞治療標(biāo)準(zhǔn)的制定者，領(lǐng)銜組建專業(yè)的臨床研究及應(yīng)用團(tuán)隊(duì)，細(xì)胞治療20年，安全有效5萬例次(數(shù)據(jù)截至2021年底)，是國內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域的執(zhí)牛耳者，在肺癌、肝癌、乳腺癌、鼻咽癌、胃腸癌等多種癌癥臨床試驗(yàn)與應(yīng)用上做出了突破性工作。更多細(xì)胞治療資訊及患者案例，關(guān)注公眾號(hào)“夏建川教授團(tuán)隊(duì)”。